1896년 2월 15일 호좌의진은 충주성 공략에 나섰다. 충주는 당시 관찰부가 있는 호서지방의 요지이므로 이곳을 점거하면 호서 일대를 장악하게 되며, 이를 바탕으로 서울로 북상할 기반을 마련할 수 있었기 때문이다. 당시 충주성에는 경병 400명, 왜병 200명, 지방대 500명 등 1,000여 명의 군대가 주둔하고 있어 공격이 어려웠다.

2월 16일 유인석은 군사 4,000명을 거느리고 제천을 출발했다. 2월 17일 제천 의병은 지방대 두령들의 협조로 성문이 열려진 충주성의 남문과 북문을 통해 무혈 입성했다. 유인석은 입성 후 의병 토벌죄 및 단발 강요죄 등을 내세워 관찰사 김규식을 처형하였다.

2월 17일부터 제천의병은 충주성, 가흥, 수안보 등지에서 일본군과 전투를 벌이기 시작했다. 2월 22일 중군장 이춘영은 수안보의 일본군 병참으로 진군하여 좌우에서 에워싸고 공격 하였다. 이때 일본군 7명이 병참 밖으로 나와 응사하였다. 1시간 동안의 접전에서 이춘영은 일본군이 발사한 탄환에 맞아 전사하였다. 2월 23일 제천의병은 충주성을 넘어 기습공격을 가하는 일본군 60여 명을 격퇴시켰다. 2월 24일 성을 포위한 100여 명의 일본군은 사격을 가하는 한편 성 밖의 민가를 불태우고 충주향교에 불을 질러 모든 위패를 불태우는 만행을 저질렀다. 2월 29일 일본군은 단월 방면에서 2일 동안 다시 충주성을 공격하였다. 제천의병은 근처  주요 길목을 지키던 군사를 성안으로 불러들여 일본군을 방어하였다. 3월 2일 가흥에서 출동한 일본군 3개 중대가 다시 충주성을 포위하고 공격을 가하였다. 일본군은 성안으로 포를 난사하고 사다리로 이용하여 성을 넘어오려고 하였다. 의병과 일본군 간에 충주성을 사이에 두고 치열한 전투가 전개되었다. 이틀간의 전투로 충주성은 모든 건물이 불타고 민가 100여 호만이 남을 정도의 폐허로 변했다.

3월 5일 제천의병은 관군과 일본군의 양면 공격으로 양식의 공급이 어려워지자 퇴각을 결정하였다. 이에 유인석은 청풍으로 진을 옮겼다.

 10개 남짓한 인근 고을의 지방관을 쫓아내거나 베어 버리고 수성장을 임명하여 광대한 해방구를 건설하였다. 그뿐만 아니라 영남 지역에 서상렬 부대를 내려보내 영남의 여러 고을 의병을 결속시켜 항일 전선에 서게 하였으니, 이로써 제천의병은 그 이름을 전국에 떨치게 되었다.

제천의병이 근거지를 중심으로 장기전에 들어가자 가흥과 수안보에 주둔하던 일본군은 의병의 보급로를 끊기 위해 물길과 뭍길을 가로막고 나섰다. 특히 가흥의 일본군 병참은 남한강 물길을 이용한 수송수단에 의존하고 있던 제천 일대에 대한 경제적 압박을 가하였다. 

이런 국면을 호전시키고자 제천의병은 다른 의병과 합공하여 가흥과 수안보 ․ 조령일대에서 적극적인 공세에 나섰지만 실패하고 말았다. 게다가 여러 장수가 공동작전을 수행하는 과정에서 갈등이 증폭되었다. 그 결과, 봉기 초부터 의진을 이끌어 왔던 선봉장 김백선이 희생되는 사건이 있었다.

한편, 정부는 아관파천 이후 친러시아 내각의 수립을 계기로 집요하게 의병해산을 촉구하였다. 강화 진위대장 장기렴은 병력을 이끌고 충주 쪽으로부터 들어와서 왕명을 내세우면서 의병을 해산하라고 압박하였다. 그러나 제천의병은 완강히 해산을 거부하면서 제천 인근 지역에 대한 지배를 강화하고 항전의 의지를 불태웠다. 이후 한 달 넘도록 관군과 의병은 대치상태를 지속하였다. 그동안 제천의병은 영남으로 근거지를 옮기자는 주장이 나올 정도로 심각한 물자부족에 시달렸다.

결국, 1896년 5월 25일에 장기렴의 군대가 청풍 쪽으로부터 제천으로 쳐들어왔다. 제천 남산에서 승리한 관군은 제천을 일거에 장악하였다.

제천을 상실한 유인석은 남은 병력을 이끌고 인근의 군현을 전전하면서 관군과 부딪쳤지만, 한번 기울어진 형세는 만회할 길이 없었다.

을미 의병이 해산된 후, 일제의 침략은 더욱 노골화되었다. 특히 친일세력을 동원하여 일진회를 조직하여 앞장서도록 하였다. 의병에 가담하였던 제천의 의병론자들은 스승의 문집을 간행하면서 결속을 다지고, 때로는 위정척사적 성향을 강하게 띠는 향약운동을 통하여, 또는 비밀 결사체를 구성하면서 재기의 기회를 노리고 있었다.

그 후, 강제된 고종의 퇴위와 군대해산은 잠재하고 있던 의병들이 일시에 들고 있어서는 계기가 되었다. 을미의병 당시 유격장이었던 이강년의 봉기가 대표적이다. 해산된 원주진위대에서 무기를 받은 수많은 의병장들, 해산병 출신의 의병들도 일시에 제천으로 모여들었다. 다시 제천은 의병천하가 되었다.

천남 전투에서 일본군 1개 소대를 격퇴한 의병진은 주천으로 이동하여 체제를 정비하는데, 이 과정에서 이강년은 의병장으로 추대되었다. 일본군은 제천에 불을 질러 의병의 근거지를 완전히 초토화하고자 하였다. 그러나 이후 1년 남짓한 기간 동안 이강년은 이 일대를 근거지로 하여 활발한 의병활동을 벌여나갔다. 특히 산악전에 능하였던 그는 끊임없는 이동과 기습으로 일본군 부대를 공격하였다.

그의 활동무대는 전국적으로 광범위하였다. 한때는 경기도 양주까지 진출하여 서울입성을 노리기도 하였다. 그러나 일본군의 토벌이 심해지면서 점차 수세에 몰리게 되었다. 이강년은 의병활동이 활발해지고 있던 호남 쪽으로 나아갈 꿈을 안고 제천 일대로 이동하였다. 남쪽에 남아 활동하던 그의 동료와 합하여 경북 북부 지역에서 전개된 서벽·재산 전투는 그가 지휘한 최후의 대규모 전투였다. 그 후 이강년은 병력을 정비하려고 다시 제천 쪽으로 이동하였다가 1908년 6월 4일에 청풍 금수산에서 일본군·순사대의 기습을 받아 체포되고 말았다.

그러나 이강년의 순국은 제천의병의 끝이 아니었다. 이강년과 연대하며 항일활동을 해나가던 수많은 의병부대가 있었으며, 이강년의 동지였던 김상태도 제천의병의 서슬이 퍼런 깃발을 나라가 망한 이후까지도 놓지 않았다. 그리고 그러한 저항 정신은 그들이 순국한 이후에도 땅에 묻히지 않았다. 일찍이 제천의병의 지도자 유인석에 의해 시도되었듯이 국외에서의 무장투쟁으로 계승 발전되어 나갔기 때문이다.